血液学研究室

研究室について

研究テーマ

  1. 血液免疫難病における病態解明および治療法開発を目指しています。先天性免疫不全症および白血病は、いずれもゲノム遺伝子の変異に起因した血液?免疫細胞の異常を背景に生じる疾患ですが、ウイルスベクターによる遺伝子導入、ゲノム編集技術を駆使し病態に即した最適な治療法の開発を目指しています。
  2. 輸血医療におけるABO血液型検査の重要性を踏まえ、独自に開発した高感度フローサイトメトリー法を用いたABO血液型の詳細解析を行っています。この技術により、ルーチン検査では診断が難しい希少なABO亜型の特定が可能となり、博狗体育在线_狗博体育直播【官方授权网站】@輸血部における血液型検査業務の精度向上に貢献しています。
  3. 通常、免疫系は細菌やウイルスなどの異物に対してのみ反応します。しかし、免疫系が正常に機能しなくなった場合、自分の細胞や組織を異物と認識して、自己抗体と呼ばれる抗体を産生し、これが特定の細胞や組織を攻撃します。このような反応によって引き起こされる疾患が自己免疫疾患です。血液中の血小板は止血に関する血球です。その血小板に対する自己抗体が産生され、血小板が減少し、出血傾向を来たす自己免疫疾患について研究を行っています。

ゲノム遺伝子変異に起因して生じる血液免疫難病の病態解明と治療法開発


高感度フローサイトメトリー法を用いたABO血液型解析系の開発と応用



自己免疫が関与する血小板減少の病態形成機序の解析

現在、想定されている自己抗体が関与する血小板減少の病態形成機序を図にしました。何らかの免疫系の異常によって、血小板に対する自己抗体が産生されます (1)。そして、抗血小板抗体が産生されることで、その自己抗体と結合した血小板が網内系マクロファージによって取り込まれ、血小板破壊の亢進が起こります。また、血小板を産生する細胞 (骨髄巨核球) にも抗血小板抗体が結合することで、巨核球の成熟が障害され、血小板産生が低下します (2)。それらの結果として、血小板減少を来たします。さらに、免疫制御機構の破綻が存在すると、病的なサイクルが常時起こり、自己抗体の産生が維持?増強されます。この機序の詳細はまだ不明な点が多くあり、未解決な機序を解析しています。
図 ( 血液学 佐藤)

メンバー

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教授
大津　真
Makoto
Otsu
佐藤隆司先生（教員紹介）
講師
佐藤　隆司
Takashi
Satoh

プロジェクト?研究業績

プロジェクト

C型肝炎に伴う血小板減少の病態における自己免疫の役割の解明

抗血小板抗体が関与する血小板減少症を免疫性血小板減少症 (ITP) と呼び、基礎疾患を有しない一次性ITPと基礎疾患に続発する二次性ITPに分けられます。二次性ITPとして、C型肝炎ウイルス (HCV) 感染の関与が知られています。HCVの複製を抑制する直接作用型抗ウイルス薬 (DAA) はC型肝炎例でHCV排除の治療に用いられ、血小板減少を伴うC型肝炎でDAA治療後に血小板数上昇が散見されています。しかし、DAA治療による抗血小板抗体の動態や自己免疫機序の詳細は解明されていません。プロジェクトではC型肝炎に伴う血小板減少の病態における自己免疫の役割を検討しています。

血液免疫難病の病態解明と治療法開発

?

高感度フローサイトメトリー解析法を用いたABO血液型抗原の詳細解析


研究業績

著書?論文

原著論文
  1. Lin HT, Takagi M, Kubara K, Yamazaki K, Michikawa F, Okumura T, Naruto T, Morio T, Miyazaki K, Taniguchi H, Otsu M.
    Monoallelic KRAS (G13C) mutation triggers dysregulated expansion in induced pluripotent stem cell-derived hematopoietic progenitor cells. Stem Cell Res Ther. 15:106. 2024
  2. Watanabe M, Hatsuse H, Nagao K, Nakashima M, Uchimaru K, Otsu M, Miyazaki K, Horie R.
    CD30 induces Reed-Sternberg cell-like morphology and chromosomal instability in classic Hodgkin lymphoma cell lines. Cancer Sci.114:3433-45. 2023
  3. Otsu M, Tanabe Y, Iwakiri A, Arima K, Uchiyama A, Yamamoto M, Ohtani S, Endo H, Komoto M, Miyazaki K.
    A report on a modified protocol for flow cytometry-based assessment of blood group erythrocyte antigens potentially suitable for analysis of weak ABO subgroups. Transfusion. 63:463-9. 2023
  4. Natsumoto B, Shoda H, Nagafuchi Y, Ota M, Okumura T, Horie Y, Okamura T, Yamamoto K, Tsuji M, Otsu M, Taniguchi H, Fujio K.
    Functional evaluation of rare OASL variants by analysis of SLE patient-derived iPSCs. J Autoimmun. 139:103085. 2023
  5. Wada N, Uojima H, Satoh T, Okina S, Iwasaki S, Shao X, Takiguchi H, Arase Y, Itokawa N, Atsukawa M, Miyazaki K, Hidaka H, Kako M, Kagawa T, Iwakiri K, Horie R, Suzuki T, Koizumi W.
    Impact of Anti-GPIIb/IIIa Antibody-Producing B Cells as a Predictor of the Response to Lusutrombopag in Thrombocytopenic Patients with Liver Disease. Dig Dis. 39:234-42. 2021
  6. Uchiyama T, Takahashi S, Nakabayashi K, Okamura K, Edasawa K, Yamada M, Watanabe N, Mochizuki E, Yasuda T, Miura A, Kato M, Tomizawa D, Otsu M, Ariga T, Onodera M.
    Nonconditioned ADA-SCID gene therapy reveals ADA requirement in the hematopoietic system and clonal dominance of vector-marked clones. Mol Ther Methods Clin Dev. 23:424-33. 2021
  7. Okumura T, Horie Y, Lai CY, Lin HT, Shoda H, Natsumoto B, Fujio K, Kumaki E, Okano T, Ono S, Tanita K, Morio T, Kanegane H, Hasegawa H, Mizoguchi F, Kawahata K, Kohsaka H, Moritake H, Nunoi H, Waki H, Tamaru SI, Sasako T, Yamauchi T, Kadowaki T, Tanaka H, Kitanaka S, Nishimura K, Ohtaka M, Nakanishi M, Otsu M.
    Robust and highly efficient hiPSC generation from patient non-mobilized peripheral blood-derived CD34(+) cells using the auto-erasable Sendai virus vector. Stem Cell Res Ther. 10:185. 2019
  8. Uojima H, Arase Y, Itokawa N, Atsukawa M, Satoh T, Miyazaki K, Hidaka H, Sung JH, Kako M, Tsuruya K, Kagawa T, Iwakiri K, Horie R, Koizumi W. Relationship between response to lusutrombopag and splenic volume. World J Gastroenterol. 24:5271-9. 2018
  9. Saka K, Lai CY, Nojima M, Kawahara M, Otsu M, Nakauchi H, Nagamune T.
    Dissection of Signaling Events Downstream of the c-Mpl Receptor in Murine Hematopoietic Stem Cells Via Motif-Engineered Chimeric Receptors. Stem Cell Rev Rep. 14:101-9. 2018
  10. Kubara K, Yamazaki K, Ishihara Y, Naruto T, Lin HT, Nishimura K, Ohtaka M, Nakanishi M, Ito M, Tsukahara K, Morio T, Takagi M, Otsu M.
    Status of KRAS in iPSCs Impacts upon Self-Renewal and Differentiation Propensity. Stem Cell Reports. 11:380-94. 2018
  11. Ishida T, Suzuki S, Lai CY, Yamazaki S, Kakuta S, Iwakura Y, Nojima M, Takeuchi Y, Higashihara M, Nakauchi H, Otsu M.
    Pre-Transplantation Blockade of TNF-alpha-Mediated Oxygen Species Accumulation Protects Hematopoietic Stem Cells. Stem Cells. 35:989-1002. 2017
  12. Lin HT, Okumura T, Yatsuda Y, Ito S, Nakauchi H, Otsu M.
    Application of Droplet Digital PCR for Estimating Vector Copy Number States in Stem Cell Gene Therapy. Hum Gene Ther Methods. 27:197-208. 2016
  13. Ishida T, Takahashi S, Lai CY, Nojima M, Yamamoto R, Takeuchi E, Takeuchi Y, Higashihara M, Nakauchi H, Otsu M.
    Multiple allogeneic progenitors in combination function as a unit to support early transient hematopoiesis in transplantation. J Exp Med. 213:1865-80. 2016
  14. Otsu M, Yamada M, Nakajima S, Kida M, Maeyama Y, Hatano N, Toita N, Takezaki S, Okura Y, Kobayashi R, Matsumoto Y, Tatsuzawa O, Tsuchida F, Kato S, Kitagawa M, Mineno J, Hershfield MS, Bali P, Candotti F, Onodera M, Kawamura N, Sakiyama Y, Ariga T.
    Outcomes in two Japanese adenosine deaminase-deficiency patients treated by stem cell gene therapy with no cytoreductive conditioning. J Clin Immunol. 35:384-98. 2015
  15. Nakazawa Y, Kawai T, Uchiyama T, Goto F, Watanabe N, Maekawa T, Ishiguro A, Okuyama T, Otsu M, Yamada M, Hershfield MS, Ariga T, Onodera M.
    Effects of enzyme replacement therapy on immune function in ADA deficiency patient. Clin Immunol. 161:391-3. 2015
  16. Lin HT, Masaki H, Yamaguchi T, Wada T, Yachie A, Nishimura K, Ohtaka M, Nakanishi M, Nakauchi H, Otsu M.
    An assessment of the effects of ectopic gp91phox expression in XCGD iPSC-derived neutrophils. Mol Ther Methods Clin Dev. 2:15046. 2015
  17. Nakahara F, Kitaura J, Uchida T, Nishida C, Togami K, Inoue D, Matsukawa T, Kagiyama Y, Enomoto Y, Kawabata KC, Chen-Yi L, Komeno Y, Izawa K, Oki T, Nagae G, Harada Y, Harada H, Otsu M, Aburatani H, Heissig B, Hattori K, Kitamura T.
    Hes1 promotes blast crisis in chronic myelogenous leukemia through MMP-9 upregulation in leukemic cells. Blood. 123:3932-42. 2014
  18. Matsunawa M, Yamamoto R, Sanada M, Sato-Otsubo A, Shiozawa Y, Yoshida K, Otsu M, Shiraishi Y, Miyano S, Isono K, Koseki H, Nakauchi H, Ogawa S. Haploinsufficiency of Sf3b1 leads to compromised stem cell function but not to myelodysplasia. Leukemia. 28:1844-50. 2014
  19. Lai CY, Yamazaki S, Okabe M, Suzuki S, Maeyama Y, Iimura Y, Onodera M, Kakuta S, Iwakura Y, Nojima M, Otsu M, Nakauchi H.
    Stage-specific roles for CXCR4 signaling in murine hematopoietic stem/progenitor cells in the process of bone marrow repopulation. Stem Cells. 32:1929-42. 2014
  20. Sanada M, Suzuki T, Shih LY, Otsu M, Kato M, Yamazaki S, Tamura A, Honda H, Sakata-Yanagimoto M, Kumano K, Oda H, Yamagata T, Takita J, Gotoh N, Nakazaki K, Kawamata N, Onodera M, Nobuyoshi M, Hayashi Y, Harada H, Kurokawa M, Chiba S, Mori H, Ozawa K, Omine M, Hirai H, Nakauchi H, Koeffler HP, Ogawa S.
    Gain-of-function of mutated C-CBL tumour suppressor in myeloid neoplasms. Nature. 460:904-8. 2009
  21. Okabe M, Otsu M, Ahn DH, Kobayashi T, Morita Y, Wakiyama Y, Onodera M, Eto K, Ema H, Nakauchi H.
    Definitive proof for direct reprogramming of hematopoietic cells to pluripotency. Blood. 114:1764-7. 2009
  22. Ogaeri T, Eto K, Otsu M, Ema H, Nakauchi H.
    The actin polymerization regulator WAVE2 is required for early bone marrow repopulation by hematopoietic stem cells. Stem Cells. 27:1120-9. 2009
  23. Nishimura S, Manabe I, Nagasaki M, Eto K, Yamashita H, Ohsugi M, Otsu M, Hara K, Ueki K, Sugiura S, Yoshimura K, Kadowaki T, Nagai R.
    CD8+ effector T cells contribute to macrophage recruitment and adipose tissue inflammation in obesity. Nat Med. 15:914-20. 2009
  24. Thrasher AJ, Gaspar HB, Baum C, Modlich U, Schambach A, Candotti F, Otsu M, Sorrentino B, Scobie L, Cameron E, Blyth K, Neil J, Abina SH, Cavazzana-Calvo M, Fischer A.
    Gene therapy: X-SCID transgene leukaemogenicity. Nature. 443:E5-6; discussion E-7. 2006
  25. Otsu M, Steinberg M, Ferrand C, Merida P, Rebouissou C, Tiberghien P, Taylor N, Candotti F, Noraz N.
    Reconstitution of lymphoid development and function in ZAP-70-deficient mice following gene transfer into bone marrow cells. Blood. 100:1248-56. 2002
  26. Otsu M, Hershfield MS, Tuschong LM, Muul LM, Onodera M, Ariga T, Sakiyama Y, Candotti F.
    Flow cytometry analysis of adenosine deaminase (ADA) expression: a simple and reliable tool for the assessment of ADA-deficient patients before and after gene therapy. Hum Gene Ther. 13:425-32. 2002
  27. Otsu M, Sugamura K, Candotti F.
    Lack of dominant-negative effects of a truncated gamma(c) on retroviral-mediated gene correction of immunodeficient mice. Blood. 97:1618-24. 2001
  28. Otsu M, Sugamura K, Candotti F.
    In vivo competitive studies between normal and common gamma chain-defective bone marrow cells: implications for gene therapy. Hum Gene Ther. 11:2051-6. 2000
  29. Otsu M, Anderson SM, Bodine DM, Puck JM, O'Shea JJ, Candotti F.
    Lymphoid development and function in X-linked severe combined immunodeficiency mice after stem cell gene therapy. Mol Ther. 1:145-53. 2000

著書
  1. Satoh T, Kuwana M. Autoimmune Thrombocytopenia. T cell abnormalities. Editors: Ishida, Y and Tomiyama Y, Springer, 63-72, 2017.
  2. Satoh T, Kuwana M. Autoimmune Thrombocytopenia. Differential Diagnosis: Secondary ITP. Editors: Ishida, Y and Tomiyama Y, Springer, 97-105, 2017.

学会発表

特許