血液学研究室

研究室について

研究テーマ

がんに対する治療法はこの20年間で大きく進歩しましたが、未だ多くの難治がんが存在しています。これらのがんに対しては従来の化学療法、外科療法、放射線療法とは異なるアプローチの開発も必要です。当研究室では難治がんに対する新たなアプローチである分子標的療法の開発を行っております。                                                      通常、免疫系は細菌やウイルスなどの異物に対してのみ反応します。しかし、免疫系が正常に機能しなくなった場合、自分の細胞や組織を異物と認識して、自己抗体と呼ばれる抗体を産生し、これが特定の細胞や組織を攻撃します。このような反応によって引き起こされる疾患が自己免疫疾患です。血液中の血小板は止血に関する血球です。その血小板に対する自己抗体が産生され、血小板が減少し、出血傾向を来たす自己免疫疾患について研究を行っています。

がん細胞の生存、増殖の分子基盤の解明と分子標的療法の開発

がん細胞はどのようにして生まれるのか?がん細胞はどうして生き続けるのか?といった疑問に対して分子生物学や病理学的な手法を使って鍵となる分子の解明を行っています。明らかにした鍵となる分子を標的とする新しい治療法の開発に挑戦しています。                                          
全体用説明図 堀江

自己免疫が関与する血小板減少の病態形成機序の解析

現在、想定されている自己抗体が関与する血小板減少の病態形成機序を図にしました。何らかの免疫系の異常によって、血小板に対する自己抗体が産生されます (1)。そして、抗血小板抗体が産生されることで、その自己抗体と結合した血小板が網内系マクロファージによって取り込まれ、血小板破壊の亢進が起こります。また、血小板を産生する細胞 (骨髄巨核球) にも抗血小板抗体が結合することで、巨核球の成熟が障害され、血小板産生が低下します (2)。それらの結果として、血小板減少を来たします。さらに、免疫制御機構の破綻が存在すると、病的なサイクルが常時起こり、自己抗体の産生が維持?増強されます。この機序の詳細はまだ不明な点が多くあり、未解決な機序を解析しています。
図 ( 血液学 佐藤)

メンバー

プロジェクト?研究業績

プロジェクト

C型肝炎に伴う血小板減少の病態における自己免疫の役割の解明

抗血小板抗体が関与する血小板減少症を免疫性血小板減少症 (ITP) と呼び、基礎疾患を有しない一次性ITPと基礎疾患に続発する二次性ITPに分けられます。二次性ITPとして、C型肝炎ウイルス (HCV) 感染の関与が知られています。HCVの複製を抑制する直接作用型抗ウイルス薬 (DAA) はC型肝炎例でHCV排除の治療に用いられ、血小板減少を伴うC型肝炎でDAA治療後に血小板数上昇が散見されています。しかし、DAA治療による抗血小板抗体の動態や自己免疫機序の詳細は解明されていません。プロジェクトではC型肝炎に伴う血小板減少の病態における自己免疫の役割を検討しています。

がん、免疫?炎症系疾患を新規作用機序により包括的に制御する革新的治療法の開発

がんは多様なクローンを内包し、クローン進化により病態が変化すると考えられるようになってきています。CD30という分子の解析を通して、クローン進化の原因となりうる集団を標的とした治療法を開発しております(東京大学との共同研究)。一方、NF-kBはがん、免疫?炎症系を制御する分子として知られております。NF-kBの新規阻害薬の開発により難治疾患の新たな治療法の開発も行っております(大村智記念研究所との共同研究)。

研究業績

著書?論文

原著論文
  1. Nakashima M, Watanabe M, Nakano K, Uchimaru K, Horie R. Differentiation of Hodgkin lymphoma cells by reactive oxygen species and regulation by heme oxygenase-1 through HIF-1α. Cancer Sci. 112(6):2542-2555.2021
  2. Wada N, Uojima H, Satoh T, Okina S, Iwasaki S, Shao X, Takiguchi H, Arase Y, Itokawa N, Atsukawa M, Miyazaki K, Hidaka H, Kako M, Kagawa T, Iwakiri K, Horie R, Suzuki T, Koizumi W. Impact of Anti-GPIIb/IIIa antibody-producing B cells as a predictor of the response to lusutrombopag in thrombocytopenic patients with liver disease. Dig Dis. 39(3):234-242.2021 3.
  3. Kawashima M, Carreras J, Higuchi H, Kotaki R, Hoshina T, Okuyama K, Suzuki N, Kakizaki M, Miyatake Y, Ando K, Nakayama M, Umezu S, Horie R, Higuchi Y, Katagiri K, Goyama S, Kitamura T, Chamoto K, Yano S, Nakamura N, Ai Kotani. PD-L1/L2 protein levels rapidly increase on monocytes via trogocytosis from tumor cells in classical Hodgkin lymphoma. Leukemia. 34(9):2405-2417. 2020
  4. Watanabe M, Sugawara A, Noguchi Y, Hirose T, ?mura S, Sunazuka T, Horie R. Jietacins, azoxy natural products, as novel NF-κB inhibitors: Discovery, synthesis, biological activity, and mode of action. Eur J Med Chem. 15(178):636-647.2019
  5. Nakashima M, Yamochi T, Watanabe M, Uchimaru K, Utsunomiya A, Higashihara M, Watanabe T, Horie R. CD30 characterizes polylobated lymphocytes and disease progression in HTLV-1-infected individuals. Clin Cancer Res. 24(21):5445-5457.2018
  6. Higuchi H, Yamakawa N, Imadome KI, Yahata T, Kotaki R, Ogata J, Kakizaki M, Fujita K, Lu J, Yokoyama K, Okuyama K, Sato A, Takamatsu M, Kurosaki N, Alba SM, Azhim A, Horie R, Watanabe T, Kitamura T, Ando K, Kashiwagi T, Matsui T, Okamoto A, Handa H, Kuroda M, Nakamura N, Kotani A. Role of exosomes as a proinflammatory mediator in the development of EBV-associated lymphoma. Blood. 131(23):2552-2567.2018
  7. Nakashima M, Watanabe M, Uchimaru K, Horie R. Trogocytosis of ligand-receptor complex and its intracellular transport in CD30 signaling. Biol Cell. 110(5):109-124.2018
  8. Uojima H, Arase Y, Itokawa N, Atsukawa M, Satoh T, Miyazaki K, Hidaka H, Sung JH, Kako M, Tsuruya K, Kagawa T, Iwakiri K, Horie R, Koizumi W. Relationship between response to lusutrombopag and splenic volume. World J Gastroenterol. 24(46):5271-5279.2018
  9. Watanabe M, Nakano K, Kadin ME, Higashihara M, Watanabe T, Horie R. CD30 Induces Heat Shock Protein 90 and Signal Integration in Classic Hodgkin Lymphoma Cells. Am J Pathol. 187(1):163-175.2017

著書
  1. Satoh T, Kuwana M. Autoimmune Thrombocytopenia. T cell abnormalities. Editors: Ishida, Y and Tomiyama Y, Springer, 63-72, 2017.
  2. Satoh T, Kuwana M. Autoimmune Thrombocytopenia. Differential Diagnosis: Secondary ITP. Editors: Ishida, Y and Tomiyama Y, Springer, 97-105, 2017.

学会発表

特許