以下の通り、第471回獣医学科セミナー＜Cutting edge＞を開催します。教職員および学生のご参加をお待ち申し上げます。
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第471回獣医学科セミナー＜Cutting edge＞
【開催日】 5月16日（月）
【会 場】 A棟3階 A31講義室
【時 間】 17:00～
【演 者】 前川 直也 先生 （北海道大学 大学院獣医学研究院 先端創薬分野?特任助教）
【タイトル】犬の腫瘍疾患に対する免疫チェックポイント阻害抗体薬の臨床研究
【要 旨】
近年、イヌの長寿命化が進み、ヒトと同様に腫瘍疾患がイヌの死因の上位を占めるようになった。イヌ腫瘍に対する治療として、外科切除、放射線療法、化学療法が一般に行われているが、再発や転移を示す進行症例に対してはさらなる治療法の開発が強く望まれている。ヒト医療では近年、免疫チェックポイント分子を標的とした抗体薬に代表される免疫療法が普及してきており、いくつかの腫瘍においては標準医療の一角を担うまでに急成長している。しかし、小動物の腫瘍治療においては、一般に普及した免疫療法や抗体薬はいまだないのが現状であり、今後の研究?開発が期待される。
免疫チェックポイント分子の一つであるProgrammed cell death 1 (PD-1) は、活性化したT細胞上に発現する抑制性の受容体であり、リガンドのPD-ligand 1 (PD-L1) との結合に際してT細胞の機能を低下させる。多くのヒト腫瘍においてはPD-L1が過剰に発現しており、免疫回避機構の一つとなっていることから、この受容体－リガンド結合を阻害する抗PD-1抗体や抗PD-L1抗体を用いることで抗腫瘍免疫の活性化が可能である。一方のイヌにおいては、PD-1/PD-L1経路に関する基礎的な知見も乏しく、免疫チェックポイント阻害抗体が腫瘍治療に応用可能であるかは不明であった。そこで演者らの研究グループでは、イヌ腫瘍に対する新規免疫療法の樹立を最終目標に、イヌのPD-1/PD-L1経路について基礎から臨床応用までを含めた総合的な検討を行っている。
種々のイヌ腫瘍組織において免疫組織化学染色法によりPD-L1の発現解析を行ったところ、悪性黒色腫、肥満細胞腫、血管肉腫、骨肉腫などの悪性腫瘍において高率で陽性像が認められた。また口腔内悪性黒色腫から得た腫瘍浸潤リンパ球を解析したところ、PD-1の発現が亢進していたことから、イヌの腫瘍においてもPD-1/PD-L1経路が免疫抑制機構として機能していることが示唆された。そこで治療への応用を目指し、PD-1/PD-L1経路阻害抗体を用いた臨床研究を行うこととした。まずは治療用抗体としてラット抗PD-L1抗体の可変領域を使用してイヌキメラ抗PD-L1抗体を作製した。このイヌキメラ抗PD-L1抗体を、北海道大学動物医療センターに来院した悪性腫瘍罹患犬に対して 2 mg/kg あるいは 5 mg/kg の投与量にて2週間間隔で静脈内投与する治療試験を行ったところ、悪性黒色腫罹患犬および未分化肉腫罹患犬の一部において明確な腫瘍の退縮が認められた（図）。さらに、悪性黒色腫罹患犬のうち肺転移を持つ症例においては、ヒストリカルコントロール群と比較して抗体治療群で生存期間が有意に延長された。これらの結果より、抗PD-L1抗体は生体内において抗腫瘍免疫を増強し、イヌの各種悪性腫瘍に対する新規治療薬になると考えられた。将来的には、単独または他の治療法との併用によりイヌ用免疫チェックポイント阻害抗体がより良い腫瘍治療の選択肢となることが期待される。
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